輸液包裝安全共關注 從粒料開始

7月7日～8日，由中國醫藥包裝協會(hui) 主辦的“2010輸液包裝發展論壇”在青島召開。出乎意料的是，短短兩(liang) 天的論壇，共進行了15場專(zhuan) 題演講，吸引了300多位來自國內(nei) 外相關(guan) 企業(ye) 及部分國內(nei) 藥品包裝材料檢測機構的代表參與(yu) 。

　　國家食品藥品監管局及發改委有關(guan) 官員在會(hui) 上表示，藥監部門正在探索對藥包材注冊(ce) 管理製度進行改革；價(jia) 格管理將對軟袋輸液產(chan) 品在包裝方麵的部分差異取消價(jia) 格差別，以促進行業(ye) 良性發展，保證藥品安全。中國醫藥包裝協會(hui) 秘書(shu) 長蔡弘說，目前我國輸液產(chan) 品用量很大，每年約70億(yi) 瓶（袋），其質量優(you) 劣直接影響著患者的用藥安全和群眾(zhong) 生命健康，同時也關(guan) 係到輸液企業(ye) 的生存發展及醫療機構的形象。輸液藥品的質量影響因素很多，其中包裝材料的選擇和應用是關(guan) 鍵因素之一。目前，我國藥品包裝成本已占到藥品成本的60%以上。同時，隨著輸液包裝新材料、新型式、新結構的快速湧現，輸液軟袋、塑瓶、直立式軟袋的比例逐年增加，對輸液包材的要求不斷提高，這也是論壇引起質量檢測機構、藥品和藥包材生產(chan) 企業(ye) 、國內(nei) 外藥包材原材料和設備供應商廣泛關(guan) 注的主要原因。

　　從(cong) 粒料開始

　　本次論壇上，國內(nei) 外專(zhuan) 家講解了從(cong) 輸液包裝的原輔料控製、注冊(ce) 要求、產(chan) 品檢測、生產(chan) 過程控製到臨(lin) 床使用的國內(nei) 外情況。此外，主辦者還邀請國外專(zhuan) 家全麵介紹了國外輸液藥品與(yu) 包裝的安全性評價(jia) 體(ti) 係和試驗方法、安全評估的目的，以及安全性問題分析。內(nei) 容貫穿輸液包裝生產(chan) 鏈，涉及安全性評價(jia) 的各個(ge) 環節，包括從(cong) 上遊的粒料化工生產(chan) 、包裝材料的生產(chan) 和質量控製、藥廠生產(chan) 過程控製（驗證）和評價(jia) 、臨(lin) 床使用過程中的安全因素等。

　　作為(wei) 美國百特公司科學家，DennisJenke博士重點研究藥品和包裝之間的相容性。他說，與(yu) 藥物成品一起使用的包裝係統應適用於(yu) 它們(men) 的預期應用。在幾個(ge) 使用適用性因素中，安全性是必須對即將注冊(ce) 或銷售的成品進行有效論述的重要考查因素。為(wei) 此，對注射用製劑包裝係統的安全評估包括可提取物、可浸出物和毒理學三個(ge) 方麵。而這種評估則可分為(wei) 四個(ge) 階段：對包裝原材料的選擇和表征、對包裝係統進行定性研究、對定性研究進行驗證，以及對已上市產(chan) 品進行維護（安全評估）。在藥物製劑和係統相互作用時，相互作用可能影響藥物製劑和/或係統的組成成分。但安全評估的複雜性取決(jue) 於(yu) 給藥途徑、相互作用的可能性及強度、設計劑量、目標患者群體(ti) 的敏感性等多個(ge) 因素。

　　在談到醫藥包裝的發展狀況時，來自利安德巴塞爾公司的LuetkeMichael認為(wei) ，醫藥衛生需求拉動塑料等材料行業(ye) 持續增長，在這一過程中，風險管理成為(wei) 關(guan) 鍵點，美國FDA因此增加了針對供應商的管理，粒料生產(chan) 者也已從(cong) 關(guan) 注數量轉向關(guan) 注質量。歐洲藥典有一個(ge) 可用添加劑表，它包含22種可用添加劑，運用於(yu) 藥品的聚烯烴樹脂需要采用醫藥程序來管理。

　　“通用聚丙烯（PP）的造粒和包裝是在一定環境中進行的，但對於(yu) 醫用級PP，我們(men) 使用了10000級的潔淨室進行造粒和包裝，以減少外部雜質的進入。”來自LG化學技術中心的王卓說，作為(wei) 一個(ge) 藥包材生產(chan) 商，為(wei) 醫用領域提供的塑料應該關(guan) 注的是安全性。以用於(yu) 大輸液塑瓶的聚丙烯粒料為(wei) 例，美國藥典USP注重生物實驗，歐洲藥典EP注重化學檢測。

　　USP會(hui) 對醫用塑料進行為(wei) 嚴(yan) 格的測試，而EP則對添加劑的種類和含量做出了明確限定。

　　從(cong) 粒料到藥品包裝產(chan) 品的研發設計、生產(chan) ，直至藥廠的使用，對於(yu) 安全性的要求一直貫穿始終。“醫藥包裝產(chan) 品潛在的質量風險如果得不到正確的分析、評估和消除，將會(hui) 不可避免地被傳(chuan) 遞給製藥企業(ye) 。”北京奧星公司技術總監張文芳認為(wei) ，醫藥包裝產(chan) 品應該在研發設計階段就進行風險管理，以大限度地消除不安全因素。在製藥企業(ye) 使用方麵，山東(dong) 齊都藥業(ye) 質量部長李潔介紹了該公司參與(yu) 承擔的“聚丙烯輸液瓶清洗工藝研究”課題情況。“按照現行的離子風清洗崗位標準操作規程進行操作可以保證清洗質量，達到除去膜屑、纖維的目的，但要嚴(yan) 格控製滅菌工藝參數，防止膜屑產(chan) 生。”李潔說。

　　相容性研究之重

　　在藥品安全性方麵，包裝容器與(yu) 藥物製劑的相容性一直是製藥行業(ye) 關(guan) 注並持續研究的重點問題之一。此次論壇上，上海市食品藥品包裝材料測試所的有關(guan) 專(zhuan) 家介紹了對聚丙烯輸液容器中添加劑遷移研究的情況。該專(zhuan) 家表示：“從(cong) 提取物研究到相互作用研究，終要進行遷移和吸附兩(liang) 個(ge) 方麵的研究。”研究結果表明，聚丙烯輸液瓶的抗氧劑試驗結果總體(ti) 情況較好，但也存在一些問題，如有些聚丙烯輸液瓶生產(chan) 企業(ye) 獲知或提供的添加劑配方信息不準確；檢測出非配方中的微量其它酚類抗氧劑。

　　我國於(yu) 2002年提出包裝材料與(yu) 藥物相容性的問題，製定出相應的指導原則（YBB00142002藥品包裝材料與(yu) 藥物相容性試驗指導原則），但由於(yu) 使用單位缺少研究經驗，對藥物相容性問題認識不足，以致相容性研究常被藥物穩定性研究所代替，研究結果不足以指導藥包材的合理應用、選擇。“其實，藥包材的包裝結構與(yu) 藥品安全性也有很大關(guan) 係。”浙江醫藥包裝材料質量檢測站專(zhuan) 家金宏表示，藥包材與(yu) 藥物相容性試驗的目的，除了考察包材和藥物的相容性外，還要指導選擇合適的藥包材（包括結構形式）和保證藥物安全有效（包括進入人體(ti) 有效治療劑量）。

　　目前，我國輸液產(chan) 品（≥50ml）常用包裝形式大體(ti) 分為(wei) ：玻璃輸液瓶及其密封件（丁基膠塞和鋁蓋）；輸液袋（三層或五層共擠膜）及其密封件（包含接口或者接管）；塑料輸液瓶及其密封件（組合蓋）或（丁基膠塞加鋁蓋）。到底哪種材質更好？玻璃包裝容器和塑料容器生產(chan) 供應商莫衷一是。但一個(ge) 共同的觀點是：藥品包裝材料的選擇必須以保證藥品安全性為(wei) 前提，而相容性研究是包材選擇中的重中之重。

　　德國肖特玻璃公司谘詢專(zhuan) 家MichaelRoüBler博士在談到藥用玻璃缺陷評價(jia) 及控製時說，歐洲的製藥公司和玻璃專(zhuan) 家一起製定出《管製藥用玻璃容器缺陷評估單》。這為(wei) 製瓶廠定義(yi) 了終的出貨控製標準，同時也為(wei) 製藥公司定義(yi) 了進貨控製標準，檢測方案和AQL值可以在雙方取得共識的基礎上加以變更，以保證包裝在藥品安全方麵的適用性。

　　法國SGD公司是藥用模製玻璃瓶生產(chan) 領域的，來自該公司的VincentLANGLADE認為(wei) ，鈉鈣玻璃（3類玻璃）不適用於(yu) 輸液瓶，而經過內(nei) 表麵加工處理的鈉鈣玻璃（2類玻璃）適用於(yu) 注射劑，但這種瓶子隻能被灌裝和消毒一次。由於(yu) 塑料容器存在遷移和吸附情況，在德國市場很少使用聚氯乙烯（輸液）袋。同時，塑料藥包材容器發展麵臨(lin) 諸多因素製約，如這種容器對光敏感穩定性研究費用很高；衛生當局對跟進上市後塑料產(chan) 品的要求比玻璃嚴(yan) 格；分析和開發成本較高等等。“而玻璃的穩定性及相容性廣為(wei) 所知，所以，普藥通常以玻璃瓶包裝。”但歐洲國家對玻璃和塑料包裝的偏好各有不同，比如在意大利，玻璃包裝輸液產(chan) 品占其總輸液產(chan) 品的68%。
   
安全如影隨形

　　中國醫藥包裝協會(hui) 曾對藥品包裝臨(lin) 床使用情況進行的一項調查結果顯示，臨(lin) 床醫護人員對“質量為(wei) 關(guan) 鍵”的認可度為(wei) 63.8%。這說明，附著於(yu) 藥品包裝的安全性日益受到臨(lin) 床重視。

　　日本一位醫療專(zhuan) 家曾指出，輸液微粒汙染主要是在使用階段混入。這已引起藥包材生產(chan) 企業(ye) 的重視，安全性與(yu) 藥品包裝設計、生產(chan) 如影隨形。

　　日本KR商務有限公司是一家專(zhuan) 門從(cong) 事雙室袋開發研究的企業(ye) ，該公司社長鈴木龍夫著重講述了臨(lin) 床對軟袋輸液配件產(chan) 品的誤操作及其對策。如針對由於(yu) 醫護人員大意導致的雙室袋在未連通的狀態下給患者用藥的情況，在研發生產(chan) 輸液軟袋產(chan) 品時設置各種防護“機關(guan) ”，可切實防止由於(yu) 誤操作導致的用藥安全事故。“今後配件和醫藥包裝材料的發展將著眼於(yu) 保證臨(lin) 床使用的安全性，研發適合於(yu) 多品種少量生產(chan) 的配件、液-粉製劑雙室袋未連通用藥的應對裝置、軟袋型的靜脈營養(yang) 劑製品、多功能預灌封注射器、有透明墨水印刷標簽的透明容器、防滾動設置的安瓿等。”鈴木龍夫表示。

　　日本對於(yu) 塑料包裝材料似乎有些偏愛。除了軟袋輸液包裝外，近年來日本的塑料安瓿產(chan) 品發展也比較迅速。據中國大塚(zhong) 製藥有限公司事業(ye) 發展部苗岩總監介紹，2004年4月～2005年3月，日本市場安瓿銷量約8.45億(yi) 支，其中塑料安瓿占33%。苗岩說，由於(yu) 塑料材質在開啟過程中不易產(chan) 生碎片和微粒，因此塑料安瓿微粒明顯少於(yu) 玻璃安瓿；同時，塑料安瓿還能降低溶解包裝中對人體(ti) 有害的鋁量。不過塑料安瓿包裝也存在缺陷，其透水、透氣性劣於(yu) 玻璃材質。不是所有小容量注射液產(chan) 品都適合采用塑料安瓿包裝，企業(ye) 應根據藥品的性質來選擇包裝材料，如果變更包材，則必須進行完整的安全性研究。