製藥GMP知識小百科

製藥行業(ye) 實施GMP的概況

      GMP源自 1962 年美國 FDA 為(wei) 保證藥品生產(chan) 質量的管理需要應運而生的，1969 年世界衛生組織（WHO）將 GMP 推向了世界，我國在 1988 年公布 GMP 後又先後進行了兩(liang) 次修訂，GMP 真正得到廣泛重視和強化實施是在 1998 年修訂以後。GMP 在製藥行業(ye) 裏有著很強的性和約束性，其強製貫徹的力度之大，國家和企業(ye) 都投入了相當巨大的精力、財力、物力和人力，國內(nei) 未取得藥品 GMP 認證的企業(ye) 被叫停；通過GMP 認證的藥品生產(chan) 企業(ye) ，其設施、設備、工藝技術等被大幅更新，生產(chan) 環境、生產(chan) 條件得到了比較*的改變，藥品生產(chan) 安全和藥品質量有了明顯的提高，對藥品生產(chan) 企業(ye) 可以說經過的是脫胎換骨的變化。從(cong) GMP 的貫徹情況來看，我國現在實行的 GMP 是以世界衛生組織 WHO 推薦給各國指導實施的“化”範本為(wei) 基礎製而定的，與(yu) 美歐等發達國家實行的 cGMP 又稱動態藥品生產(chan) 質量管理規範）還有著較大差距，關(guan) 鍵是靜態過程管理和動態過程管理的區別。就我國 GMP 的實施水平而言，隻能說明我國藥品的生產(chan) 管理與(yu) 接上了軌，在貿易中我國的“GMP 認證”還尚缺乏發達國家的認可，所以 GMP就成為(wei) 我國藥品生產(chan) 管理轉向全過程質量控製與(yu) 更為(wei) 有效的實施目標。2006 年國內(nei) 出現的“欣弗”事件，是某藥企不嚴(yan) 格貫徹滅菌規程的一個(ge) 典型事例，因此迫切需要 GMP 朝著“治本”方向深化，國家也正在加大整治力度，2006 年國家藥品監督專(zhuan) 項行動收回 86 張 GMP 證書(shu) ，有些企業(ye) 受利益驅使，取證中出現借用設備或儀(yi) 器應付，過後又停用，其危及公眾(zhong) 用藥的安全。國內(nei) 中藥、獸(shou) 藥、食品行業(ye) 也都在采用 GMP的管理方法，據悉國家食品藥品監督管理局已有組織製定 GMP的考慮。因此，“十一五”期間製藥行業(ye) 還將麵臨(lin) 質量管理的再次上台階。

符合GMP是製藥裝備發展的基本原則

      藥品的生產(chan) 和生產(chan) 質量與(yu) 製藥設備的因素息息相關(guan) ，GMP 的意義(yi) 是把影響藥品生產(chan) 質量的人為(wei) 差錯減到低，防止一切對藥物的汙染、交叉汙染和使藥品質量下降的發生，確保藥品安全和生產(chan) 質量的*，因此決(jue) 定了製藥裝備的發展也必須符合這個(ge) 原則。

      製藥設備在作為(wei) 藥品生產(chan) 手段的同時，又是不可忽視的汙染因素之一。美 FDA 曾針對汙染輸液所至觸目驚心的藥難事件（即發生在 20 世紀 60 年代一度頻頻爆發的敗血症案）展開調查，得出的結論出乎意料，並非是 企業(ye) 沒做無菌檢查或違反藥事法規，而是在於(yu) 無菌檢查本身的局限性、設備或係統設計的缺陷以及生產(chan) 過程的偏差，導致如：（1）設備上的壓力表及溫度顯示與(yu) 實際部位的需要並不一致而未達到滅菌要求；（2）設備密封缺陷導致藥品再次受汙染等。另外出現問題還涉及製造設備的材料、所使用的介質、設備的結構（防靜電、防爆、密封、潤滑、清洗結構）、操作方法以至設備排放（散塵、散熱、廢氣、廢水）等。由於(yu) 製藥加工設備的設計、製造、使用等環節都可能存在引發汙染和交叉汙染的潛在危險，FDA 將其原因歸結為(wei) “過程失控”，故提出對藥品生產(chan) 環節進行管理和對生產(chan) 設備進行驗證的規定，誕生了GMP，使製藥用設備區別於(yu) 一般用途機械而處在受監控的狀態，這是 GMP 對製藥生產(chan) 設備的明確觀點。鑒於(yu) GMP 有對製藥設備的專(zhuan) 門要求，以及製藥設備所涉及的各種藥物性狀（熱敏性、黏附性、吸濕性、揮發性、反應等）、劑型（膜劑、膏劑、栓劑、氣霧劑、輸液劑、片劑、膠囊微丸劑等）、製藥工藝方法或過程（反應、結晶、發酵、蒸餾、萃取、分離、濃縮、真空及微波幹燥、篩分、濕熱及幹熱滅菌、粉碎、切製、選別、洗烘、潤炒、藥用純水及純蒸汽製取）等，使得製藥裝備成為(wei) 一個(ge) 跨學科、融合多領域技術、多元化產(chan) 品的特殊性行業(ye) 。在製藥企業(ye) 中都設有 GMP 驗證的專(zhuan) 門組織或機構，設備驗證已成為(wei) 製藥企業(ye) 在設備購置或投用前進行的例行工作，並正在成為(wei) 對質量更具說服力的一種市場認可方式，無形中成了使用方選擇、評價(jia) 製藥機械產(chan) 品的一種手段。驗證驅使裝備製造企業(ye) 間的產(chan) 品競爭(zheng) 更加激烈，使製造方不得不關(guan) 注自己產(chan) 品的性能和水平，設備的驗證讓企業(ye) 感受到了產(chan) 品生產(chan) 與(yu) 市場的接軌和 ISO 所提出的社會(hui) 責任標準的內(nei) 涵。

      為(wei) 引導製藥裝備行業(ye) 內(nei) GMP 的開展，行業(ye) 相繼製定了《製藥裝備符合藥品生產(chan) 質量管理規範的通則》、《製藥機械（設備）驗證導則》等指導性標準。隨著 GMP 的發生，產(chan) 生了 URS（用戶需求標準）、CIP（在位清洗）、SIP（在位滅菌）、TTW（穿牆隔離技術）、無塵對接傳(chuan) 遞係統、不見陽光的結構等許多新的設計方法和新的行業(ye) 術語。GMP 對製藥設備的要求基本可歸納有以下方麵：

      （1）淨化、清洗和滅菌方麵：淨化，對設備來講包含兩(liang) 層意思，即設備自身不對生產(chan) 環境形成汙染及不對藥物安全構成威脅；清洗和滅菌，設備的在位清洗和在位滅菌技術（指係統或機構在原安裝位置不作任何移動和改變條件下進行清洗或滅菌的功能）是有效控製交叉汙染的方法，但需設備結構上與(yu) 控製上的。

      （2）材質、外觀和安全設計方麵：製造設備的材料不得對藥品性質、純度、質量產(chan) 生影響，應無毒、耐腐蝕且不與(yu) 所接觸物質發生化學反應，不產(chan) 生吸附作用，不產(chan) 生微粒；外觀的簡潔是達到*清洗或清潔目的的前提條件；安全保護也包含了兩(liang) 層意思，一是從(cong) 藥物安全講，設備不得使藥物性質和質量發生改變；二是設備操作和運行的安全及保護性能。

      （3）結構設計方麵：設備中機械動力構件與(yu) 物料等接觸的情況很多，常常又是結構設計上很難處理的（如粉體(ti) 混合、動軸密封等與(yu) 藥物接觸部分的不良結構極易形成汙染）。此外，還涉及到簡潔和光滑設計、潤滑結構和潤滑劑的選擇、局部百級空氣層流淨化、設備使用中自身因素對環境和藥物的影響與(yu) 威脅等方麵，都是結構設計須十分注意的。

      （4）在線檢測、控製和驗證方麵：在線檢測、控製是滿足安全和連續化生產(chan) 的條件，需要數顯、分析、記錄、程控、報警等技術的應用。驗證是對製藥設備質量進行係統確認的有文件證明的活動，其包括設計確認、安裝確認、運行確認和性能確認 4 個(ge) 階段，使用方對設備要經過以上驗證，合格後方可投入使用，製藥裝備製造方在研發階段就必須注重產(chan) 品設計要符合 GMP。

      （5）相關(guan) 公用工程方麵：設備不是獨立存在的，製藥設備所用介質（水、氣、汽等）和設備發散因素對藥品生產(chan) 的安全也有著不可忽略的影響，同樣，也涉及到與(yu) 製藥設備配套設施、設備的接口（工藝口、驗證口、取樣口、 檢修口等）。

      麵對 GMP，希望製藥設備設計滿足藥品安全生產(chan) “*”的要求，有些要求對於(yu) 機械結構設計來說近於(yu) 苛刻。諸如：（1）容器內(nei) 零部件結構應無滯留物料的死角； （2）動軸的密封不得向物料一側(ce) 滲漏；（3）如何實現 CIP與(yu) SIP；（4）減少工序暴露；（5）避免工藝上、傳(chuan) 遞上或設備操上所產(chan) 生的交叉汙染；（6）實現連續化、無菌化“不見陽光”的密閉生產(chan) 係統；（7）防止人為(wei) 差錯。從(cong) GMP 對製藥設備的嚴(yan) 格要求來講，給了製藥裝備結構與(yu) 功能上很大的研發和改進的空間，形成了製藥裝備“十一五”期間以技術創新和現代技術應用為(wei) 主的競爭(zheng) 發展時期。